Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度鲜为人知

气喘热科技领域关键性形同果获选回顾为我们呈现了在那时候的 2018 年中会所赢得的关键性形同果，在这些文章中会，该科技领域的主要专家描述了他们中选的本获选 3-5 项关键性形同果，概述了它们的临床轻微影响，以及对现阶段和未来深入研究的轻微影响。

该获选回顾该软件发表于气喘科技领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（轻微影响表征 IF：15.661）上，小编将只见您领略气喘热科技领域最前沿形同果的精彩内容。

1-哮喘的预防和病患

2018 年，哮喘发烧的病患赢得了重大形同果，出现了一种取而代之由外科医生实质上的增大肝细胞尿素的管理工具，并有证据表明别嘌呤醇似乎比非布司他具有非常好的心血管安全性。

关键性形同果：

以外科医生为实质上的护理可以改善哮喘病人的治果，而且具有形同本商业价值 1

非布司他在哮喘和心血管结核病病人中会应谨慎使用 2

IL-1β抗病毒桑德斯单抗可以预防哮喘发烧而不改变肝细胞尿素水平 3

哮喘的管理建议

E

推荐看法

1

医疗人员需提供医疗各个方面讯息，做好病人成人教育工作

医疗人员使用气喘热学会肝细胞尿素建议开展达标病患，进而提供有效的哮喘管理

解决病人对结核病的看法，并向他们提供有关哮喘的本质、原因、关联、后果和病患方案的讯息

2

评估哮喘的轻微程度和胃癌

哮喘的轻微程度可以通过哮喘故称的存有或外科上的侵蚀关键作用来评估

对高血压、冬瓜尿病、慢性肾脏结核病、心血管结核病、肥胖等共病应开展筛查和适当病患

3

游戏内肝细胞尿素含量的最大限度

一般病人 6u2009mg/dl

哮喘故称哮喘、侵蚀关键作用性哮喘病人 5 mg/dl

4

开始引尿素病患

根据存有的胃癌为了让增大尿素病患和应在病患的药可作

使用别嘌呤醇作为一线病患

非布司他病患同时存有心血管结核病的病人需要谨慎

保障病人对似乎在开始增大尿素病患期间不时时有发生的哮喘发烧有预防措施，有预防哮喘发烧的先发制人

5

监测肝细胞尿素和滴定尿素病患以达到最大限度

每月监测肝细胞尿素，直到达到最大限度

不时的随访病人似乎有助于坚持病患

保障引尿素病患非常进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜新陈代谢是 RA 潜在的靶向病患捷径

多年来细胞膜新陈代谢一直是生可作学的最前沿，但在那时候的十年中会，我们逐渐意识到细胞膜生可作能量学在调节自体细胞膜功能各个方面的优越性。2018 年的前提深入研究已经阐释细胞膜新陈代谢是类气喘病征的潜在病患小分子。

如何通过排泄来调控炎症的呢？下面我们来看类气喘病征 (RA) 中会细胞膜新陈代谢调节细胞内和自体细胞膜的炎症过程，如下图所示。己冬瓜还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱导 RA 关节形同纤维细胞膜样滑膜细胞膜的侵袭性。通过甘油复合可作 GPR91 游离的甘油其会肺脏细胞膜的血管分解，通过低氧其会表征 1α(HIF1α) 调节血管肺脏生长表征 (VEGF) 分解。单核细胞表征膜中会灭活冬瓜原嘌呤还原酶 3β(GSK3β) 随之而来冬瓜酵解和氧磷酸化增大，活性氧分解增大，线粒体去极化增大，线粒体各个方面膜的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性形同果：

形同纤维细胞膜样滑膜细胞膜超冬瓜酵解，表述大量己冬瓜还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，诱导其侵袭表改型；抑制 HK2 是一种取而代之病患作法 1

通过甘油复合可作 GPR91 摄入的甘油其会肺脏细胞膜的血管分解表改型，通过低氧其会表征 1α诱导血管肺脏生长表征表皮，随之而来迁移、侵袭和血管萌发增大 2

在类气喘性病征和冠状动脉结核病中会，冬瓜原嘌呤还原酶 3β捷径诱导各个方面联溶酶体到线粒体输送钙，细胞表征膜的新陈代谢大型活动增大 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊前提中会生可作体组的关键作用

不足之处疾患（SLE）是多器官自体结核病的体现，它是由寄主防御捷径的过度活化和对最基本的生命组合形同部分的自体识别引起。在 2018 年，排泄自体和候选菌株的紊乱扩张形同为 SLE 确诊前提中会最最前沿的关键性形同果。

关键性形同果：

在性疾病易感大鼠和不足之处疾患 (SLE) 病人亚群人中会，菌株从小肠移到到骨髓，似乎驱动干扰素各个方面DNA的表述和自身免疫的产生 1

对核冬瓜体 Ro60 的原始菌株共栖共同点可作开展自体顺利完形同，可使易感个体产生认知自体和结核病各个方面的自体 2

与干燥综合征病人相似，SLE 病人排泄排泄人多样性受限；比起之下，这两组病人的黏膜排泄人组合形同有相当大差异 3

下面是似乎引起 SLE 确诊的致病生可作前提示意图：在生活品质许多人中会，排泄屏障完好，由多种种群组合形同的排泄排泄人处于动态适度状态。时有发生明显的不足之处疾患 (SLE) 似乎与排泄排泄人多样性受限和排泄屏障受损有关，从而随之而来许多不同的排泄人各个方面的自体紊乱。菌株移到到引流淋巴结和骨髓可随之而来芳基烃复合可作 (AhR) 系统会的激活、I 改型干扰素 (IFN) 各个方面DNA的表述增大以及自身免疫的产生。早期排泄定植形形同 B 细胞膜库，并且有助于生可作体群人种群的适度和对限于自体确诊中间体的进化自身抗原的菌株直向共同点可作的敏感性。暴露于菌株直系共同点可作可以引来自身免疫（例如核冬瓜冬瓜蛋白 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抗病毒来优化病患

Wnt 路径外周捷径是目前用于骨质疏松症的合形同新陈代谢药可作的最大限度。2018 年的深入研究揭示了非常多关于内源性控制 Wnt 各个方面路径外周的讯息，都有天然 Wnt 抑制前提和取而代之合形同新陈代谢路径通路，可以用来克服现阶段病患促使的关键性时刻。

关键性形同果：

内源性 Wnt 抗病毒在骨中会的升至，这似乎是抗硬化蛋白药可作的合形同新陈代谢关键作用的平台期原因，也似乎是抗 Dickkopf 各个方面蛋白 1 药可作的局限功效的原因 1-2

Wnt1 路径通路似乎是一种取而代之冠心病复合可作各个方面蛋白 5 (LRP5) 独立的合形同新陈代谢捷径 3

以前认为粘液氨醇-1-磷酸酯是偶联表征，那时候似乎是抗游离病患的小分子 4

针对经典作品 Wnt 路径外周的药可作促使的关键性时刻有很多：针对冠心病复合可作各个方面蛋白 5 (LRP5) 诱导的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抗硬化剂病患的初始药可作虽然是合形同新陈代谢的，但会引来天然 Wnt 抗病毒的升至，并在后续相同药可作的病患中会被扫描。随着时间的推移，这种升至抑制了病患的合形同新陈代谢关键作用，随之而来「病患平台」。2018 年确定了包含 Wnt 路径转导和粘液氨醇-1-磷酸酯路径捷径在内的合形同（或半合形同）路径捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 抗病毒升至的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抗病毒升至的其他工具是抑制多种抗病毒或引入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 抗病毒时代的到来

Janus 还原酶（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞膜表征靶向下游路径外周，可有效病患诱发结核病和气喘性结核病。那时候已经研发出取而代之 JAK 抗病毒，可以针对性抑制个体 JAK 细胞膜捷径，持有非常窄细胞膜表征明人，但这些抗病毒与现有药可作比起如何？

关键性形同果：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性抗病毒，在银屑病病征的病患中会显著，且没有意料之外的安全性疑虑 1

抗炎药类抗炎药无效的强直性脊柱炎病人采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的有效性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇